Klotho to enzym, który u ludzi jest kodowany przez gen KL
Klotho może istnieć w postaci związanej z błoną lub (hormonalnej) rozpuszczalnej, krążącej postaci. [9] Proteazy mogą przekształcić formę związaną z błoną w formę krążącą. [10]
Gen KL koduje białko błonowe typu I, które jest spokrewnione z β-glukuronidazami . Zmniejszoną produkcję tego białka zaobserwowano u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek (CKF), co może być jednym z czynników leżących u podstaw procesów zwyrodnieniowych (np. miażdżycy, osteoporozy i atrofii skóry) obserwowanych w CKF. Również mutacje w rodzinie białek Klotho są związane ze starzeniem się, utratą masy kostnej i spożywaniem alkoholu. [11] [12] Transgeniczne myszy z nadekspresją Klotho żyją dłużej niż myszy typu dzikiego.
Znaczenie kliniczne
α- klotho może hamować stres oksydacyjny i stan zapalny , zmniejszając w ten sposób dysfunkcję śródbłonka i miażdżycę . [8] α-klotho w osoczu krwi jest zwiększone przez ćwiczenia aerobowe , zmniejszając w ten sposób dysfunkcję śródbłonka. [22]
Aktywacja białka FGF21 przez β- klotho ma działanie ochronne na komórki mięśnia sercowego . [23] Otyłość charakteryzuje się opornością na FGF21, która, jak się uważa, jest spowodowana hamowaniem β-klotho przez białko sygnałowe komórek zapalnych ( cytokina ) czynnik martwicy nowotworu alfa . [23]
Klotho jest niezbędny do dojrzewania oligodendrocytów , integralności mieliny i może chronić neurony przed toksycznymi efektami. [24] Myszy z niedoborem kloto mają zmniejszoną liczbę synaps i deficyty poznawcze, podczas gdy myszy z nadekspresją kloto mają zwiększoną zdolność uczenia się i pamięć. [25]
Stwierdzono, że zmniejszona ekspresja Kloto może być spowodowana hipermetylacją DNA, która mogła być wywołana nadekspresją DNMT3a. [26]
Klotho może być wiarygodnym genem do wczesnego wykrywania zmian metylacji w tkankach jamy ustnej i może być stosowany jako cel do modyfikacji terapeutycznych raka jamy ustnej we wczesnych stadiach.
Myszy z niedoborem Klotho wykazują zespół przypominający przyspieszone starzenie się człowieka i wykazują rozległą i przyspieszoną miażdżycę . Ponadto wykazują zaburzone rozszerzenie naczyń krwionośnych zależne od śródbłonka i zaburzoną angiogenezę , co sugeruje, że białko kloto może chronić układ sercowo-naczyniowy poprzez wytwarzanie przez śródbłonek NO .
Klotho może odgrywać ochronną rolę u pacjentów z chorobą Alzheimera . [27] [28]
Wpływ na starzenie się
Myszy pozbawione czynnika wzrostu fibroblastów 23 lub enzymu α-klotho wykazują przedwczesne starzenie się z powodu hiperfosfatemii . [29] Wiele z tych objawów można złagodzić, karmiąc myszy dietą niskofosforanową. [7]
Chociaż większość badań dotyczyła braku klotho, wykazano, że nadekspresja klotho u myszy wydłużyła ich średni czas życia o 19% do 31% w porównaniu z normalnymi myszami. [13] Ponadto, zmiany w genie Klotho (SNP Rs9536314) są związane zarówno z przedłużeniem życia, jak i zwiększoną zdolnością poznawczą w populacjach ludzkich. [30]
Klotho zwiększa ekspresję błony wewnętrznego prostownika zależnego od ATP kanału potasowego ROMK . [20] Myszy z niedoborem Klotho wykazują zwiększoną produkcję witaminy D, a zmieniona homeostaza jonów mineralnych może powodować przedwczesne fenotypy podobne do starzenia, ponieważ zmniejszona aktywność witaminy D wynikająca z ograniczenia diety odwraca przedwczesne fenotypy podobne do starzenia i przedłuża przeżycie u tych mutantów. Wyniki te sugerują, że fenotypy podobne do starzenia były spowodowane nieprawidłowościami metabolicznymi witaminy D związanymi z kloto (hiperwitaminoza). [31] [32] [33] [34]
Klotho jest antagonistą szlaku sygnałowego Wnt , a przewlekła stymulacja Wnt może prowadzić do zubożenia komórek macierzystych i starzenia się. [35]
Pęcherzyki zewnątrzkomórkowe (EV) u młodych myszy zawierały więcej kopii mRNA wytwarzającego kloto niż te pochodzące od starych myszy. Transfuzja młodych pojazdów elektrycznych do starszych myszy pomogła odbudować ich mięśnie. [36]
https://en.wikipedia.org/wiki/Klotho_(biology)